Setelah eksperimen alkimia yang mengerikan gagal di rumah Elric, saudara laki-laki: Edward Elric dan Alphonse Elric ditinggalkan dalam kenyataan baru yang membawa bencana. Mengabaikan prinsip alkimia yang melarang transmutasi manusia, kedua anak lelaki itu berusaha “menghidupkan kembali” ibu mereka yang baru saja meninggal. Sebaliknya, mereka menderita kerugian pribadi yang brutal: sebagai bayarannya, seluruh tubuh Alphonse hancur sementara Edward kehilangan satu kaki dan kemudian mengorbankan lengannya untuk menjaga jiwa Alphonse di alam fisik dengan mengikatnya ke baju zirah raksasa.
Mereka diselamatkan oleh tetangga mereka; Pinako Rockbell dan cucunya Winry. Dikenal sebagai ahli teknik bio-mekanik, Winry menciptakan kaki palsu untuk Edward dengan memanfaatkan “automail”, logam tangguh dan serbaguna yang digunakan dalam robot dan baju besi tempur. Setelah bertahun-tahun berlatih, Elric bersaudara memulai pencarian untuk memulihkan tubuh mereka dengan menemukan Batu Bertuah — permata kuat yang memungkinkan seorang alkemis menentang hukum tradisional Pertukaran Setara.
Saat Edward menjadi alkemis terkenal dan mendapat julukan “Fullmetal,” perjalanan itu melibatkan mereka berdua dalam konspirasi yang berkembang dan menentukan nasib dunia.
